期待紧急情况,你知道“旧药物的新用途”吗?
备注 病毒 药物
作者: 科学大院©
2020-06-19 14:56:36
[ 闻蜂导读 ] 2020年新年伊始,非典-CoV-2肺炎疫情席卷全国。此时,我们不得不面对一个严酷的现实。尽管科学家已经完成了新型冠状病毒的全基因组测序并开发了快速检测试剂盒,但目前还没有针对新型冠状病毒的特异性药物,新药从实验室研发到上市通常需要10年左右的时间。因此,许多科学家将注意力转向“旧药物的新用途”。 “旧药物的新用途”到底是什么意思,这个策略真的有用吗

2020年新年伊始,非典-CoV-2肺炎疫情席卷全国。此时,我们不得不面对一个严酷的现实。尽管科学家已经完成了新型冠状病毒的全基因组测序并开发了快速检测试剂盒,但目前还没有针对新型冠状病毒的特异性药物,新药从实验室研发到上市通常需要10年左右的时间。因此,许多科学家将注意力转向“旧药物的新用途”。

“旧药物的新用途”到底是什么意思,这个策略真的有用吗?(注:本文提及的药物专指小分子化学药物)

第一,“老罐装新酒”加速药物研发

在新药发现的研究中有一句名言“发现新药的最好方法是从旧药开始”,意思是发现新药的最好方法是从旧药开始,简而言之,“旧药的新用途”。这是由1988年诺贝尔生理学或医学奖获得者苏格兰药理学家詹姆士·布莱克提出的。

“旧药物”是指已经上市的药物或正在进行临床试验的药物,“新用途”是指新适应症的发现及其在疾病治疗中的用途。

图1:詹姆士·布莱克发现两种著名药物

众所周知,新药研发周期长,投资大,风险高。这一直是一项“慢工细作”和“一不小心,整个游戏就输了”的工作。

对于特定疾病药物的发现,以化学小分子药物为例,从体外细胞模型中获得活性新生化合物,并最终走向临床应用,需要一个从多层次的活性和疗效评价、靶向性和作用机制的探索、毒性和安全性评价、代谢性能评价等“九死一生”的艰难过程。然而,已经通过许多屏障测试的旧药物至少能够快速满足药物安全性评价和代谢的基本要求,因此有望加快新药发现的进程。

回顾“老药新用”的发展,临床应用的偶然发现促成了许多成功的案例。一些旧药物不仅是“大片”。本文以阿司匹林和沙利度胺为例介绍了“老药”的直接“新用途”,以抗真菌药盐酸奈替米星的“非抗生素效应”抗菌开发为例介绍了“老药”的间接“新用途”。最后,简要讨论了抗冠状病毒肺炎“老药新用”的候选策略。

二。阿司匹林的新使命

3000多年前,古埃及最古老的医学文献《埃伯斯纸莎草手稿》记载,古埃及人使用柳树皮来减轻炎症和疼痛。中国古人也很早就发现了柳树的药用价值。根据《神农本草》记载,柳树的根、皮、枝、叶可入药,具有化痰明目、清热解毒、利水防风的功效。外敷可以治疗牙痛。

直到1828年,德国药理学家巴赫勒首次从柳树皮中纯化出水杨苷,柳树皮是阿司匹林的雏形。经过多年的探索,乙酰水杨酸的专利申请于1899年在美国获得通过,德国拜耳制药厂开始正式生产这种商品名为阿司匹林的“神奇药物”。阿司匹林作为解热镇痛药已经使用了100多年,它确实是一种有百年历史的药物。

随着临床研究的深入,阿司匹林的许多新作用和功能逐渐被发现。

我们必须谈谈阿司匹林在预防和治疗心血管疾病中的作用。在《中国心血管疾病预防指南》(2017年)中,阿司匹林被视为心血管疾病一级和二级预防的基本药物。低剂量阿司匹林可以乙酰化血小板环氧合酶并抑制血栓素A2的产生,从而防止血小板聚集和血栓形成。

图2:意外从柳树皮中发现阿司匹林

阿司匹林在“旧药物的新用途”中的表现令人兴奋。研究表明,阿司匹林还具有预防老年痴呆症、降低血糖、治疗脑血栓、痛经、类风湿性关节炎、防治糖尿病性眼底疾病等作用。然而,阿司匹林不是灵丹妙药。当治疗不同的疾病时,剂量和疗程明显不同。此外,正如俗话所说,“蜂蜜为甲,砷为乙”,阿司匹林并不适合所有人。

图3:海豹肢体畸形儿童和沙利度胺

然而,偶然地,沙利度胺“复活”了死者。

麻风结节性红斑(ENL)是一种急性炎症性疾病,伴有强烈的持续疼痛。1964年,梅西大学医院收治了一名伴有持续失眠的麻风结节性红斑患者。医生给病人服用沙利度胺,希望能镇静下来。结果,出乎意料地发现沙利度胺能有效缓解麻风结节性红斑患者的皮肤症状。

直到1991年,研究人员发现沙利度胺可以通过抑制肿瘤坏死因子发挥抗炎作用。1994年,人们发现它能抑制血管生成,从而具有抗肿瘤作用。1998年,反应停被美国食品和药物管理局批准用于治疗多发性骨髓瘤,一种恶性血液肿瘤。

如今,沙利度胺以其在免疫、抗炎、抗血管生成等方面的药理作用重返人们的视野。从臭名昭著的“沙利度胺”到新型抗癌药物,沙利度胺已经成为人类药物研发历史的缩影。

第四,“超级细菌”的克星可能是“旧药物”的后代

随着高通量药物筛选和组织化学技术的发展,“新用旧药”逐渐摆脱了“偶然”发现的困境,走向了“有针对性”的道路。

对于每个药物靶标(生物大分子、生物途径、疾病表型等)。在体内具有药效作用并能被药物作用)时,寻找具有令人满意的活性化学物质的小分子的过程就像面对一把精致的锁,需要找到与之紧密配合的同样精致的钥匙。新靶点往往缺乏这种活性化学小分子,根据新靶点或表型筛选旧的药物库有助于加快这种“钥匙”的发现,实现对新靶点的干预和生物功能研究。

此外,基于旧药物的优化可以大大缩短发现初始化合物、优化先导化合物甚至候选药物的临床前研究周期。同时,基于明确的药代动力学特性和安全参数,可以有效降低临床研究失败的风险。

抗生素的长期临床使用甚至滥用导致了世界范围内细菌耐药性问题的加剧。“超级细菌”的出现甚至为人类敲响了警钟。一些研究预测,如果没有有效的策略来对抗“超级细菌”感染,估计到2050年将有1500万人在那里死亡。

更令人担忧的是,新抗生素的开发和应用滞后,人类即将面临进入“后抗生素时代”的风险,即现有抗生素全部失效的时代。然而,人们也希望“超级细菌”能被“旧药物”的后代消灭。

金黄色葡萄球菌能引起致命感染,其分泌的金黄色素被称为金黄色葡萄球菌的“盔甲”,这是决定其感染致病性的重要因素。

中国科学院与大学科学家合作,对由数千个旧药物分子组成的化学小分子库进行了表型筛选。发现抗真菌老药“萘替芬盐酸盐”具有竞争性抑制去氢角鲨烯去饱和酶(CrtN)和抑制金色“盔甲”合成的能力,从而有效抑制临床分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(如“超级细菌”Mu50和USA300/USA400)对实验小鼠的感染和致病性。

图4:旧药物盐酸萘替芬抗菌感染是一种不同于经典抗生素的新机制

抗新型冠状病毒药物在哪里?

在这种新型的冠状病毒流行中,“新用旧药”也发挥了重要作用。

1.没有特效药吗?从现有的抗病毒药物中寻找治疗药物是最快的策略。

导致这一流行病的SARS-CoV-2是第七种能感染人类的冠状病毒。其中,引起重大流行病的两种广为人知的冠状病毒是“非典”和“中东呼吸综合征”。SARS-CoV-2和两者都是β属冠状病毒。目前,还没有有效的抗非典病毒治疗方法得到证实。

图5:冠状病毒的发病机制

图片来源:中日友好医院官方网站

2.对于特定的药物靶点,从已知的旧药物中选择候选新药,实现“大海捞针”

对新病毒的研究决定了新药研发的速度,研究结果每天都在更新。科学家们成功分离出了非典-柯夫-2病毒颗粒,证明非典-柯夫-2是新肺炎的病原体,获得了完整的基因组序列信息,并分析了非典-柯夫-2病毒3CL水解酶(Mpro)的高分辨率晶体结构(蛋白质数据库(PDB)编码为6LU7),为疫苗开发和药物研发提供了候选靶标的结构信息。

通过比较各种相似病毒的基因组序列信息,找出相同或相似的点,然后利用虚拟筛选、酶筛选、细胞筛选等方法,找出作用于这些靶点的已知旧药物,可以快速找到可能有效的抗新冠状病毒候选新药,大大缩短新药研发的速度。

根据SARS-CoV-2对“旧药新用”的研究进展,网络上已有许多报道。相关的热点潜在靶标包括:核糖核酸聚合酶(RdRp)、S蛋白(刺突蛋白)、乙酰胆碱酯酶2、3CL水解酶(3CLpro)、木瓜蛋白酶(PLpro)等。[11]。

据相关报道,通过对控制冠状病毒复制复合物活性的关键酶Mpro的计算机虚拟筛选和体外酶抑制活性筛选和评价,从已知的老药、活性天然产物和中药[12]中发现30个可能对SARS-CoV-2有治疗作用的小分子;磷酸氯喹、法比拉韦等一批上市的具有抗病毒活性的中成药已在[发现13];李兰娟院士的团队发现阿比朵尔和达卢亚韦能有效抑制冠状病毒[14]。然而,这些候选活性分子和成分需要进一步的科学论证和临床研究。

3.非典-COV-2治疗药物的发展面临挑战

目前,临床上使用的抗病毒药物只是某种意义上的病毒抑制剂,并不能完全消除病毒。抗病毒药物可以抑制病毒繁殖,为宿主免疫系统发挥作用提供时间,抵抗病毒入侵,修复受损组织,从而缓解疾病。仍然缺乏治疗病毒性疾病的特定药物。

发展中有什么困难?

首先,病毒必须依靠宿主细胞来繁殖,消灭病毒也会给人体带来副作用。

其次,正链RNA病毒基因组的高复制错误率、短复制时间、同源性和大量非同源重组导致病毒突变率高,易产生耐药性。因此,开发广谱抗核糖核酸病毒药物迫在眉睫。

此外,那一年非典来得快去得也快,所以很多研发工作都搁浅了。这种战略药物的研究和开发应该持续下去,科学家应该在疫情到来时花时间进行研究。

最后,在“新用旧药”的同时,生物大分子药物疫苗和抗体正在加紧研制。对易受病毒感染的人来说,接种疫苗是最好的方法。治疗用大分子生物药物更具特异性,需要尽快开发治疗性抗体药物。

人类和病毒之间的战争肯定会继续,新的病毒肯定会在未来出现,但没有必要恐慌和恐惧。一旦麻疹、天花、流感等疾病造成严重后果,但随着人类科学知识和抗病经验的积累,这些疾病得到了有效控制。从过去展望未来,“旧药物的新用途”必将为人类与病毒和其他疾病之间的拉锯战提供最强有力的帮助。

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